0 引言

    隨著微電子技術的發展，集成電路在醫學領域中的應用越來越廣泛，包括便攜式醫療儀器、可穿戴式醫療儀器、植入式醫療儀器、仿生器官等。

    對于便攜式醫療儀器，要求體積小、方便攜帶，使用不受環境限制；對于可穿戴式醫療儀器，要求便于佩戴；對于植入式醫療儀器、仿生器官，要求體積更小，以適合植入人體，不給使用者帶來不適、增加痛苦，不產生組織損傷。因此，無論哪種類型的應用，都需要不同程度的減小體積、降低功耗。減小體積，一方面要減小電路系統的體積，另一方面要減小電池的體積。而除了系統本身要求低功耗，當電池體積不能太大，也可以說電池的容量受限的情況下，也必須降低功耗，或者尋求新的供電方式。另外，由于生理信號通常頻率很低，因此設計和實現高性能的低截止頻率濾波器對于模擬集成電路的設計也是極大的挑戰^[1]。此外，無論是便攜式、穿戴式還是植入式的形式，所面對具體的應用環境都相對復雜，生理信號頻率、幅度在一定條件下的變化，外界環境的干擾，人體本身的影響等因素都需要在集成電路設計階段進行全面的預先考慮，并且很多情況在仿真階段無法完全真實地模擬，因此存在最終測試結果與仿真結果差別較大的風險，這給醫學應用集成電路設計增加了不確定性。

    基于以上分析，應用于醫學領域的集成電路的設計主要是面向頻率很低的生理信號采集和處理，或實現、輔助實現某些器官的功能，尋求在功耗、體積、頻率、穩定性、處理精度等方面的突破，使其適應便攜式、穿戴式、植入式等應用環境，實現預期的功能，為人類健康服務。與此同時，將集成電路滲透入醫學領域的方方面面，需要面對不斷出現的新的要求和挑戰，也為其發展提供新的方向。

    依據不同的應用環境，本文總結了醫學領域的集成電路的最新進展，概括具有代表性的研究成果中所采用新的思路、新的關鍵技術、新的方法，在此基礎上分析了醫學領域的集成電路的發展趨勢。

1 醫學應用集成電路的新進展

    集成電路在醫學領域的應用非常廣泛，分類角度也有很多，例如，在電路功能上，涵蓋了前端放大濾波、模數轉換、數字信號處理、算法實現、無線通信等等；在具體應用環境上，包括穿戴式、便攜式、植入式；在處理信號的類型上，包括模擬信號、數字信號。

    本文將根據集成電路的實際工作環境，對醫學應用集成電路的最新研究進展進行分析。需要說明的是，雖然目前多數以集成電路為核心部件實現的仿生器官也是植入式應用，但是它主要的作用是實現或輔助實現器官的功能，這與治療有一定的區別，所以仿生器官與植入式醫療儀器將分開介紹。

1.1 便攜式醫療儀器

    集成電路在便攜式醫療儀器中的應用，主要是輔助簡化原本復雜的檢測過程或設備，或者實現原本體積大、功耗高、應用場合受限的儀器的關鍵部件，降低儀器的體積、功耗、成本，使其方便在更多的環境使用，甚至可以在家庭使用。

    呼吸機相關性肺炎(VAP)快速檢測是典型的利用集成電路將復雜的檢測過程簡單化的例子。呼吸機相關性肺炎(VAP)是指機械性通氣的病人由于多種細菌的侵入，所感染的肺炎，它會導致敗血性休克、心肺衰竭、甚至是死亡^[2]。如圖1(a)所示^[2]，VAP的標準檢測過程是：胸部X光，抽血，痰培養，然后基于醫生的經驗，為有可疑微生物的患者注射抗生素。研究顯示，VAP的死亡率在20-50%，在重癥監護室(ICU)中甚至更高。救治的最佳時間在早期。因此，研發快速檢測設備成為爭取救治時間、降低死亡率的關鍵。

    有護理人員發現，當感染了肺炎后，患者會呼出有明顯氣味的氣體，因此，研究者基于這個現象，利用患者的呼出氣體進行肺炎的檢測^[3-4]。雖然基于氣味的肺炎檢測在理論上更簡單，但是傳統的氣體分析方法需要在實驗室里用色譜-質譜分析儀或傅里葉紅外分光計對氣體樣品進行檢測。盡管這兩種方法的結果都很準確，但顯然并不適合日常監測。基于呼出氣體分析的VAP快速檢測儀的示意圖如圖1(b)所示，這將使實時監測和快速檢測VAP成為可能，從而極大降低死亡率，特別是ICU中。

    文獻[2]研發了一種用于快速檢測VAP的芯片，采用90 nm CMOS工藝，芯片上集成了8個傳感器、自適應接口、逐次逼近型（SAR）ADC，連續受限玻爾茲曼機的學習內核，以及帶有SRAM的精簡指令集計算機核，在0.5 V的電源電壓下，功耗為1.27 mW。利用基于此芯片搭建的VAP檢測系統，在對76名感染者和41名未感染者的測試結果表明，系統分辨是否感染的準確率可以達到94.06%，在感染者里分辨相關微生物的準確率可以達到100%，為VAP的快速檢測提供了可靠的解決方案。

    便攜式超聲系統是利用集成電路實現體積大、功耗高、或者一般只能在醫院使用的儀器的關鍵部件的最具代表性的例子。超聲是一種重要的實時、非侵入式身體監測和成像手段，根據超聲回波的傳播時間，可以很快計算和呈現人體的血流速度、組織硬化度、組織結構等不同特征。但是，目前的超聲系統昂貴、笨重、復雜、耗電，限制了它在很多場合的使用^[5-6]。例如，在需要即時診斷的情況下，手持超聲設備具有很大優勢。目前它的應用已經擴展到了在救護車、戰場、急診室等環境中的疾病、內部損傷、血液動力學等的即時診斷。

    文獻[5]提出了一個新的用于即時檢測的便攜式超聲系統的片上解決方案。芯片包括所有的信號處理模塊和基于硬件的成像方法設計的高效結構，每秒可進行168億次浮點運算，具有1.21千萬個邏輯門，相當于一個奔騰4處理器。芯片采用UMC 0.13 μm工藝，面積為27 mm×27 mm，功耗為1.2 W。基于這個芯片，實現了一個手持式超聲成像系統，尺寸僅為200 mm×120 mm×45 mm，如圖2所示，實驗表明，系統可以為即時檢測提供恰當質量的成像結果。

    文獻[6]也提出了一種微型超聲成像系統，如圖3所示，用途更加具體，用專用芯片和壓電轉換器陣列傳遞和捕捉二維圖像，可通過檢測人體的脂肪層和肌肉厚度，監測人體健康及健身狀況。芯片采用0.18 μm CMOS工藝，包括7個相同的通道，每個通道都包括高壓電平移位器，高壓DC-DC轉換，數字TX波束形成器和RX前端。芯片采用1.8 V電源電壓供電，用片上電荷泵產生5 V和32 V電壓來提供32 V脈沖驅動壓給電轉換器陣列。經過一系列基于模型及人體的在體測試以驗證系統的性能，系統的工作頻率可達40 MHz，測量敏感度為225 nV/Pa，數據獲取時間為21.3 ms，可以成像深入至人體組織5 cm，每個脈沖回聲只消耗16.5 μJ的能量。系統由于采用了集成電路作為關鍵部件，使其成本、體積、效率和功耗有了極大的改進，不僅方便了更多場合的使用，更使得超聲設備有可能在家庭中使用。

1.2 可穿戴式醫療儀器

    集成電路在可穿戴式醫療儀器中的應用，貫穿于生理信號的采集與前端處理，模數轉換，數字信號處理等各個過程，具體包括與傳感器接口電路、放大器、濾波器、模數轉換器、系統芯片等的設計與實現。它關注的焦點主要是生物電信號、脈搏波、呼吸等適合可穿戴式測量的信號。再基于對這些信號的采集和處理，監測與其相關的重要參數或指標，達到隨時了解健康狀況、預防重大疾病或突發病癥的目的。

    以目前被關注和研究較多的心電信號為例，心電是人類重要的生命體征信號，基于心電進行信號分析、處理及特征提取，可以得到很多與心血管健康狀況相關的重要生理信息。而心血管疾病在許多國家被公認是首要的健康問題。研究表明，心血管疾病發病致死多數是由于發生在醫院外，得不到及時的救治。因此，通過采集和處理心電信號，實時監測與心血管疾病相關的重要參數，及時對突發狀況進行處理，顯得尤為重要。

    文獻[7]研發了用于QRS波探測的超低功耗模數轉換器（ADC），適用于可穿戴式心電信號檢測。芯片的核心部分-事件驅動（Event-driven）的ADC的性能主要決定于其反饋環路延遲、比較器和DAC的分辨率。比較器采用三級結構，第一級是軌對軌的差分放大器，第二級是增益級，第三級是緩沖輸出級，后仿真結果顯示，在所有工藝角仿真中，-10～80 ℃的情況下，延遲小于3.6 μs，有效位數（ENOB）大于8.1。5位的DAC采用梯形電阻網絡，仿真顯示，其分辨率足夠用于QRS波的探測。芯片的顯微照片如圖4所示，芯片采用0.13 μm CMOS工藝，在0.3 V電源電壓下，包括ADC在內的QRS波檢測電路的功耗只有220 nW，使其成為近期發表的功耗最低的具有QRS探測功能的轉換器。

    可穿戴式醫療儀器需要通過生理信號的采集與處理實現功能，模數轉換器作為模擬信號與數字信號的橋梁，占據非常重要的位置。傳統的模數轉換器是根據奈奎斯特抽樣理論的，采樣頻率必須在奈奎斯特或其以上頻率，這會產生大量數據，給數據的進一步處理、傳輸等增加了負擔^[8-9]。文獻[10]提出另外一種信號轉換的方法，即基于壓縮傳感理論(CS)實現的模擬到信息的轉換器(AIC)芯片。CS理論把傳統信號處理過程中的采樣和壓縮合并，先對信號非自適應線性抽樣，再進行還原^[9]，它用信號攜帶的實際信息估計所需測量的次數，而與信號帶寬無關。與基于香農采樣定理的經典ADC相比，將極大降低必要的測量次數。

    如圖5所示，在標準數字壓縮方法中，輸入信號首先以奈奎斯特速率被采樣和轉換為數字信號，然后用壓縮算法通過數字信號處理器進行處理，原始信號可以通過解壓縮算法恢復。在CS方法中，模擬信號首先被CS編碼器處理，然后被一個工作頻率比奈奎斯特頻率小的ADC采樣和轉換得到少量測量值，最后用CS解碼器進行重建^[10]。

    目前，在生物醫學信號的處理中，基于CS的解決方案，利用集成電路實現的很少。文獻[10]報道的基于CS理論的AIC芯片，采用0.18 μm CMOS工藝，1.8 V電源電壓，尺寸為2.3 mm×3.7 mm，包括一個16RMPI通道，11位的SAR ADC，邏輯控制部分沒有放在芯片中，而是用FPGA實現，以保證最大的自由度。在對真實心電和肌電信號的測試結果中顯示，芯片可以較為理想的重建信號并且沒有明顯的損失。

1.3 植入式醫療儀器

    在植入式醫療中，常常需要對植入的芯片供電。感應式能量傳輸已經應用于很多植入式醫療儀器中，與電池和經皮連接相比，它對病人來說更加安全、方便，體積也更小。感應式能量傳輸系統通常包括發射端、接收端和電源管理部分，在發射端包含一個功放，接著是匹配網絡和主線圈；在三線圈系統中，接收端包含兩個線圈，分別用于能量接收和與負載阻抗匹配[11]。植入式醫療儀器中的感應式能量傳輸需要高傳輸效率，以減少線圈的散熱、降低外部電源的尺寸。

    文獻[11]提出一個用于生物醫學領域的三環路感應式能量傳輸系統，包括閉環能量控制部分，自適應共振補償發射端，自動共振調節接收端。系統不僅可以抵制耦合和負載的變化，而且可以補償由于周圍環境引起的變化，以此提高能量傳輸效率。芯片采用0.35 μm CMOS工藝，面積為2.54 mm²，如圖6所示，測量結果顯示，與同樣功能的開環或單閉環系統相比，能量傳輸效率分別可以提高10.5%和4.7%。這是第一個包括三個環路的感應式能量傳輸系統，可以補償由于環境和電路引起的變化，并且改進從Tx驅動到Rx負載整體傳輸效率。

    具體來說，集成電路在植入式醫療中的一個重要應用是神經電記錄。目前，在一塊神經電信號記錄芯片內已經可以集成幾百個通道來同時監測大腦中神經元的活動。腦機接口就是其中一個重要應用，可以用于治療帕金森綜合癥、幫助恢復運動功能以及進行神經科學研究等。通常情況下，傳感器部分植入體內，用于測量動作電位（即spike信號），然后傳輸原始信號至外部進行處理，以減少感染的機會，外部的處理單元會從動作電位中提取信息，產生相應的控制參數為仿生器官、義肢、刺激器等形成一個閉環反饋。在這類應用中，對植入芯片的功耗具有嚴格要求，以防止由于其散熱過多損壞周圍的人體組織。

    文獻[12]提出了一種用于神經電信號記錄系統中的低功耗、小體積的電流模動作電位檢測芯片。這種設計方法能夠使數據大幅度壓縮，有利于無線傳輸。電路用模擬模塊實現近似非線性能量算子（NEO）的方法，得到高信噪比的輸出信號，并在其后用低通濾波器估計和消除低頻干擾、估計動作電位的閾值。芯片采用65 nm CMOS工藝，芯片面積為200 μm×150 μm，在0.7 V電源電壓下，靜態功耗僅為30 nW，輸入為100 Hz的動作電位信號時，動態功耗為7 nW。此芯片為至今為止功耗最低的動作電位檢測芯片。

1.4 仿生器官

    在仿生器官的應用中，多數情況都需要將芯片放入人體內來模擬某些器官的功能，比如電子耳蝸、心臟起搏器^[13]，因此，仿生器官也可以說是集成電路的植入式應用。但是與植入式醫療儀器的區別在于，仿生器官的目的是幫助或代替某人體器官實現其功能，而通常不是監測、診斷、預防或治療。下面以耳蝸為例，了解集成電路在仿生器官中的應用。

    耳蝸具有顯著的濾波作用，它把聲壓信號轉化為多通道的帶通輸出，通頻帶外的分量被陡峭的阻帶抑制。耳蝸的濾波特點使它能夠適應寬動態范圍的聲音輸入，并且完成高分辨率的頻率分解。近年來，很多仿生系統采用濾波器模擬耳蝸的功能。

    文獻[14]提出了一種用于電子耳蝸的9階濾波器。濾波器由三個子濾波器共同得到頻率特性，如圖7所示，包括一個2階帶通濾波器，用于確定整個濾波器的中心頻率；一個2階低通濾波器，提供可調的增益、品質因數和中心頻率；一個5階低通濾波器，呈現陡峭的衰減，達到300 dB/dec。

    通過改變偏置電流，中心頻率可以在31 Hz～8 kHz之間變化，功耗為59.5 μW～90 μW，芯片面積為0.9 mm²。

    作為區別于傳統CMOS耳蝸的另外一種選擇，微機電系統（MEMS）耳蝸傳感器越來越受到關注，它提供了一種新的低功耗、小尺寸的硅耳蝸系統。但是，現有的MEMS系統很少可以達到像CMOS系統那樣程度的模擬耳蝸的頻率特性，它僅僅提供了一種基本的無源濾波器組，后續仍然需要其他處理電路來共同實現耳蝸的功能。文獻[14]提出的三級濾波器，包括一個帶通濾波器和兩個低通濾波器，可以模擬出耳蝸的很多重要特性，而MEMS耳蝸可以作為三級濾波結構中的帶通濾波器，借助其機械濾波的特性，來降低電路的功耗，而隨后的兩級濾波器起到進一步處理信號的作用。但是，在這種方法中，MEMS傳感器需要讀出電路，并且讀出電路的功耗必須足夠低，不超過MEMS傳感器所節省的功耗，所以讀出電路的低功耗設計尤為重要；讀出電路面對的另外一個挑戰是MEMS-CMOS界面的寄生電容引起的關鍵信號的破壞^[14]。

    文獻[15]提出了一種帶有寄生電容抵消結構的讀出電路，由于電路的等效輸出電容是負值，從而可以達到與MEMS-CMOS接口寄生電容抵消的目的。實驗結果證明，采用此電路抵消寄生電容，可以使傳感器的敏感度提高35 dB，而不消耗多余的能量。另外，電路還采用斬波-穩定(Chopper-Stabilization)技術來降低低頻噪聲和直流失調。芯片采用0.35 μm CMOS工藝，面積為0.35 mm²，功耗為165.2 μW，芯片的顯微照片如圖8所示。

2 醫學應用集成電路發展趨勢

    正如前文所述，從便攜式、可穿戴式、植入式醫療儀器到仿生器官，集成電路已經滲透到醫學領域的方方面面，從這些已有的研究成果中，可以發現一些共性和特點，也可以以此為依據分析醫學應用集成電路未來的發展趨勢。

    首先，降低功耗、減小體積仍然是設計者追求的目標。尤其是植入式應用中，為了防止由于集成電路系統耗散熱量過大而破壞周圍的細胞、組織，避免由于電路系統體積過大而使使用者產生不適，對體積、功耗的要求更嚴格。

    其次，許多研究者已經開始引入MEMS技術實現傳感部件，使傳感器、前端處理電路、模數轉換、數字信號處理等越來越多的模塊可以集成于一塊硅片上，真正的實現片上系統(SOC)，這也使得醫療儀器全部功能可以用單一芯片實現，進一步降低其功耗、體積，擴展使用環境。

    再次，一些研究者已經不滿足傳統的電路結構所實現的功能，開始用算法理論指導硬件電路的設計，開發新的信號處理思路，例如，用基于壓縮傳感(CS)理論的模擬到信息的轉換器(AIC)代替傳統模數轉換器(ADC)。

    第四，已經有團隊開始研究用集成電路實現低功耗的無線傳感節點^[16]，完成生理信號的處理、無線傳輸、電源管理等功能。無線傳感器網絡雖然起源于軍事應用，但是醫療作為其一項重要的新應用，可以實現對病人各項生理數據的監測、跟蹤和對病人行動的監控，自動化巡房等，非常具有研究和實用價值。因此，集成電路將成為軀感網，無線傳感器網絡中醫療模塊的關鍵技術。

    微電子技術的迅猛發展，醫學理論的日新月異，人們對生存狀況、生活質量的要求日益提高，使得應用于醫學領域的集成電路將不斷引入新技術、結合新理論、拓展新應用環境，具有更加廣闊的發展空間。

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文獻15-16略

作者信息：

李  嚴

（北京信息科技大學，北京100192）